老龄化严重的国家，生物医药市场一定就发展得好吗？过去一直认为这是显而易见的事情，没有怀疑过。直到研究了日本生物医药发展史之后才发现，答案没有那么简单，老龄化并不必然导致生物医药的繁荣。

尽管如此，我国人口结构与日本接近是不争的事实，只是发展进程晚了30年。少子化和老龄化所体现的人口危机以一种无法逆转的趋势继续恶化。所以，回顾日本医药产业过去几十年的发展历程，对判断我国医药行业未来的发展趋势极具借鉴意义。

放大镜下的日本生物医药发展历程

日本的医药工业，从二战之后开始已经经历了近80年的发展。在这80年的发展历程中，日本的生物医药产业相对完整地走完了从复苏到仿制、仿创，到创新，到国际化，再到成熟的完整周期。

为了让大家能够快速了解整体的框架，我们把日本生物医药的发展划分成五个阶段。

第一阶段（1945~1971年）：日本医药工业经历战后重生。战后的二十多年里，与日本经济一同飞速发展的，还有国民的医疗费用。这一数字从1954年的2,152亿日元增长至1974年的5万亿日元，占GDP的比重从1960年的2.5%增至1979年的4.9%。以Penicillin为代表的抗生素技术路线从欧美转移至日本本土。日本政府为了保护刚刚萌芽的本国市场，限制境外资本流入，且只保护工艺专利而不保护化合物专利。

1961年政府推出全民医保政策。在政策刺激下，市场规模迅速增长。此时行业对创新药的认定标准从宽，剂量调整、剂型改进都被认为是创新范畴。在这个阶段，日本的部分国产药品，如抗生素、维生素实现出口。

第二阶段（1971~1981年）：资本原始积累阶段，药品市场大幅增长，成为仅次于美国的全球第二大市场。日本第一梯队医药工业企业在20世纪70年代已经具备了和欧美企业相当的创新能力。但同时，行业面临严重的药品降价压力。1975年日本解除了国外企业在日本直接投资的限制，外商独资企业合法化。一系列的贸易保护主义政策，让日本国内制药企业满足于“赚快钱”，热衷代理跨国药企低门槛高利润的业务，但同时也严重阻碍了研发动力。

第三阶段（1981~1994年）：拐点来临。1981年开始实施两年一次降价制度（1985年签订《广场协议》）。日本厚生劳动省削减医疗支出，控制药品价格。新药上市第一年可以定高价，以后每半年平均递减5%。此政策带来了深远影响，一方面终结了日本国内制药企业的巨额利润，而另一方面则刺激药企巨额投资于医药研发，以防创药（me-too）为主。因为厚生劳动省特殊的新药审批政策，过于重视新药的安全性而忽视有效性，导致日本制药企业的新药往往只能在日本上市，即“本土新药”，比例一度超过40%。

第四阶段（1995~2005年）：完全放开药品市场，国民医疗支出增加，但国内医药产业产值不涨。在此阶段日本企业小有建树，更多me-too药成功登陆欧美市场，以授权欧美制药公司代理销售为主要合作方式。根据日本厚生劳动省的统计，1995年是日本医药产业的分水岭，1995年之后日本国民医疗费用稳步上涨，但国内药品产值止步不前，利润被MNC蚕食。甚至在1999年之前出现连续的负增长。到2000年之后，国内药品市场增速转正，但涨幅不超过5%。

第五阶段（2005年以后）：制药产业链初步完善，同时也面临了一些新的严峻问题。如国内市场增长放缓，2007年全球药品市场平均增速6.4%，日本国内仅为3.8%。此外新药匮乏，防创式研发面临瓶颈，FDA审批要求趋严，新药研发步伐放缓，新药数量急剧减少。还有本土竞争愈发激烈，本土企业通过并购方式应对竞争。

人口老龄化推动“日本版集采”

摆完事实，接下来我们针对感兴趣时间节点深入分析。首先我们想知道，为什么经历了前两个阶段的发展，在第三阶段80年代迎来拐点？老龄社会下的日本医药市场规模没有扩大，反而出现下滑。

日本在过去多年里被作为“人口老龄化国家”的典型。1950年的日本65岁以上人口占总人口比重只有5%，1980年占比提升到9%，2017年这个比例已经提升到了27%。与之相对的是，1960年日本的平均寿命是68岁，1990年是79岁，2017年提升至84岁。

不断上升的医疗费用占比，让社会负担持续加重，而更为严重的是，老龄化趋势所带来的医疗支出的快速上升正在使情况加速恶化，医疗体系的难以为继乃至崩盘似乎只是时间问题。如此情况下，控制药品价格几乎成为摆在决策者面前的一选项。

“集采”效果十分显著，整个80年代，医保名单中的药品价格平均下降了47%。为控制医药费用增长，日本政府主要采用了三种措施推动改革：

（1）推动医药分离。实行医药分家，改善“以药养医”的机制带来的弊端。将医生服务收入以药品为主，变成以诊费为主。

（2）推动药品降价。1980年开始，日本政府确立药品定价体系。日本国内药品价格开始大幅下降。到1988年，药价降幅基本稳定。

（3）推动仿制药替代原研药。1971年、1984年和1998年，日本政府先后进行了3次大规模的药品再评价，并辅之以一系列政策，推动仿制药替换原研药。

1981年，就在日本65岁以上人口占比首次超过10%的次年，政府决定定期降低国民健康保险（NHI）名单内的药品价格。到了1988年，日本启动了一项针对13,000多种药物的降价政策，也就是我们所谓的“日本版集采”，规定每两年进行一次对医保目录品种的价格调整，次均降幅超过6%，一直延续至今。

集采导致行业出清，倒逼创新

医药控费对日本药企影响深远。在新药定价机制上，日本政府针对仿制药和原研药进行了区别对待：改变了传统的基于药品销售量的定价标准，转向综合考虑治疗价值、药物成本以及国际药品价格等多种因素。

结果是，在日本新药定价的过程中，仿制药的价格一般为原研药的50%~70%，创新的地位被进一步提高。价格制度的确立，深刻影响了日本制药业的竞争格局。1980年代，日本在全球新药占比高达24.1%。相应地，1980~1994年间，日本药企国内上市的NME（New Molecular Entity，新分子实体）数量稳定在17~25个/年，随后出现了长达20余年的沉寂。

不能忽略的一个大背景是，美、日、德、英、法经过多番“友好协商”，于1985年9月22日签订《广场协议》，让美元贬值，日元、德国马克“有秩序”地大幅升值，增加出口，减少贸易赤字。

在集采之前，日本制药行业并非没有重视研发。一个重要的原因在于，长期浸润在行业年增速超过10%的日本制药商，早已过惯了躺着挣钱的日子，切实推进药物创新的原生动力不足。以至于日本卫生劳动福利部曾经发出这样的感慨：“如果医药公司再不加倍努力搞研发，那么十年后日本医药公司将从全球市场中消失”。

而控价政策的出台，让整个行业发生巨变的同时，也改变了无数药企的命运，尤其是针对仿制药企业而言，仿制药议价权的弱势，叠加竞争激烈的市场环境，使其生存空间进一步被压缩。

一场轰轰烈烈的出清就此开启，超过80%的药企被淘汰。整个90年代，日本药品制造业产值增速呈下滑态势，到1997年甚至出现负增长，并维持多年。80年代最高峰时，日本曾有超过1,700家医药企业，这一数字在1995年下降至1,512家。到了2003年，只有1062家企业维持经营，2015年则仅仅剩下305家。

巨头崛起，背后是研发困境

到了第四阶段的1995~2005年，行业增速明显下降，药企开始面临不创新就被淘汰的困境，药企数量大幅减少，仿制药行业销售增速出现负增长，日本医药市场迅速进入寡头竞争格局。

在医药控费，90年代外资药企进入的背景下，日本医药市场竞争加剧，药企发展策略转向研发创新和拓展海外市场。

能存活下来并发展壮大的药企，无不重视对研发和创新的投入，并不断加码，研发费用的投入与美国接近。这波重视研发的浪潮也并没有停留在纸面之上，而是为创新药企带来了实实在在的利润。

这个时期制药企业的新药研发实力快速提升，这个阶段逐渐走出来了武田制药、第一三共、安斯泰来和卫材等跨国药企，海外收入占比达到50%以上。而武田制药和安斯泰来的海外收入占比则达到70%以上。

在2000年以后美国FDA收紧了对me-too新药的审批，像日本最大的创新药企业武田制药开始通过收购扩充产品线，期间因为药物致癌风险导致的诉讼、金融资产亏损、研发和折旧大幅上升等因素，利润出现剧烈波动，发展过程颇有些曲折。

究其原因，医疗市场规模涨幅有限，医药股溢价率明显降低。1988年之后，日本股市医药股板块相对大盘市盈率出现持续折价。同时，除少数头部药企，大部分药企利润率明显较低。

20 世纪80 年代的武田（Takeda）快速全球化成长为当今的MNC，有其偶然性，背后则是必然。武田制药是日本医药工业的标志性企业，从1985 年开始践行“出海战略”，逐步成长为全球TOP20 MNC。2018 年，武田实现营收189 亿美元，其中海外市场占比高达73%，主要产品集中在胃肠道和肿瘤领域，并购Shire 后涉足罕见病领域。

受“内在实力+外在压力”的双重掣肘，公司生存空间受到挤压，走上国际化之路。1980-1985 年，日本国内医药工业增速迅速从15%左右降至3%以下，公司凭借亮丙瑞林（1985 年）和兰索拉唑（1991年）在境外上市，迅速突破欧美市场。

“四大金刚”上市的背后是研发实力的欠缺。武田凭借亮丙瑞林、兰索拉唑、坎地沙坦、吡格列酮这4 个重磅品种完成了全球化历程。其中至少有2个品种是me-better，而不是FIC。2000年后，在FDA收紧对me-too类药物的审批标准以后，日本医药企业擅长优化创新的弊端很快显现出来。2000~2008 年，武田仅仅上市了2 款新产品。

外延成长为MNC 是必然的归宿。由于Pipeline 和研发后劲不足，武田不得不开启并购之路。2005-2018 年间，武田陆续并购了11 家药企，其中包括了罕见病巨头Shire。同时可以看到，2009年开始陆续上市的创新药几乎全来自于并购，比如Vedolizumab 和Ixazomib 来自于Millennium，Alogliptin 来自于Syrrx。

到了2015年，日本前50家处方药企市场份额已经占据86.5%。需要承认，日本制药行业跑出来的大市值公司并不多，这与其本土市场容量也有比较大的关联，日本医药行业也是少数龙头公司的高回报和大多数公司的表现平平。

中日发展轨迹的对比：中国医药工业的基础比日本明显更优

日本的发展历程与当前的国内创新药行业何其相似。从双方出台的医疗政策来看，虽不至于一模一样，也可以说是高度相似。如果不考虑出台的时间差，相似度恐怕超过80%。

日本医药工业从80年代的创新巅峰跌落，主要原因有几个原因。其一，药品价格，包括创新药大幅下调导致行业增长失速，药企缺乏R&D的实力和动力。其二，创新药审批趋于谨慎。1990年后，药企持续加强研发（R&D占比爬升至8.5%），但产出效率明显下降。加之国内市场低迷，获批难度大，TOP药企被迫“国际化”，国内研发空心化。

从发展轨迹来看，中国医药行业的拐点在2015 年，相当于1975 年前后的日本（1.1 类创新药的诞生、医保支出高成长结束等），目前正转型为“研发驱动型”增长模式，处于产业升级阶段。另外，从人口结构和GDP 占比上考虑，中国医药行业仍然有非常确定的成长逻辑。

中国医药工业比日本当年的发展机遇要更好：

（1）经济体量和人口规模的优势。日本医药工业在1990年代发展的关键时期遭遇了国家整体经济泡沫的破灭，中国仍然处于稳定增长的阶段。中国人口体量相当于10个日本，“水大鱼大”，中国顶尖药企的天花板明显更高。

（2）行业变革力度大，药政导向明确。相对来说，日本医药工业调整优化持续了20余年，而中国在5-6年内完成了几乎所有重大医药政策的改革实施，变革力度非常之大。很显然，中国医药行业已经为行业转型升级铺平了道路，有别于日本20世纪90年代封闭保护的国内环境。

（3）产业配套和生物科技发展的红利。中国有世界一流的临床前CRO工业，同时庞大人口体量也为临床试验研究提供了很好的环境，这些将会有力支撑国内创新药的研发。同时，国内医药企业把握住了2015年以来的生物治疗手段兴起的机遇，大大缩小了与欧美的差距。

【总结】

写到这里，有个问题一直困扰着我。既然人口老龄化并不必然导致医药工业的繁荣，那么决定因素究竟是什么？此前我们对比过中国的生物医药发展路径和美国的异同，现在是日本。它们各有各的特点，各有各的影响因素，因此发现差异是容易的，难的是看清底层的运行规律。当你着眼的是几十年的时间跨度，忽略掉细枝末节，只看大的发展脉络，你会发现产业的终局和一件事情息息相关——国运。美国如此，日本如此，中国也是如此。

如果中国有朝一日重回世界之巅，很难想象保障生命安全的生物医药产业还需仰人鼻息，十几亿人民的生命安危还要寄于他人之手。历史的接力棒终于传到了我们这一代人手上，我辈责无旁贷。唯愿国运昌盛，天佑中华。

感谢复旦大学叶琳（实习）对本篇文章做出的贡献。